原著論文

Takaku K., Sonoshita M., Sasaki N., Uozumi N., Doi Y., Shimizu T. & Taketo M.M. (1999). Suppression of intestinal polyposis in Apc(delta 716) knockout mice by an additional mutation in the cytosolic phospholipase A(2) gene. J Biol Chem 275:34013-34016. [PubMed​]

 ​脂質二重膜からアラキドン酸を遊離する細胞質型ホスホリパーゼA2 (cPLA2) が大腸良性腫瘍の形成を促進することを証明しました。

Sonoshita M., Takaku K., Sasaki N., Sugimoto Y., Ushikubi F., Narumiya S., Oshima M. & Taketo MM. (2001). Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor EP2 in Apc(Delta 716) knockout mice. Nat Med 7:1048-1051. [PubMed​]

 ​アラキドン酸を基質としてCOX-2が産生する生理活性脂質プロスタグランジンE2 (PGE2) が、間質細胞のEP2受容体に結合することで間質細胞内のCOX-2の発現を増加させて血管新生を促し、大腸良性腫瘍の成長を促進することを発見しました。

Sonoshita M., Takaku K., Oshima M., Sugihara K. & Taketo M.M. (2002). Cyclooxygenase-2 expression in fibroblasts and endothelial cells of intestinal polyps. Cancer Res 62:6846-6849. [PubMed​]

 ​長年正体が不明だった大腸良性腫瘍内のCOX-2発現間質細胞が線維芽細胞と血管内皮細胞であることを立証しました。

Takeda H., Sonoshita M., Oshima H., Sugihara K., Chulada P.C., Langenbach R., Oshima M. & Taketo M.M. (2003). Cooperation of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in intestinal polyposis. Cancer Res 63:4872-4877. [PubMed​]

​ 恒常的に発現しているCOX-1と刺激に応答して発現が誘導されるCOX-2が、協調的にPGE2を産生して大腸良性腫瘍の形成を促進することを示しました。

Kawada K., Sonoshita M., Sakashita H., Takabayashi A., Yamaoka Y., Manabe T., Inaba K., Minato N., Oshima M. & Taketo M.M. (2004). Pivotal role of CXCR3 in melanoma cell metastasis to lymph nodes. Cancer Res 64:4010-4017. [PubMed​]

 ケモカイン受容体CXCR3がリンパ節への悪性黒色腫の転移に重要な役割を果たすことを見出しました。

Fujishita T., Doi Y., Sonoshita M., Hiai H., Oshima M., Huebner K., Croce C.M. & Taketo M.M. (2004). Development of spontaneous tumours and intestinal lesions in Fhit gene knockout mice. Br J Cancer 91:1571-1574. [PubMed​]

 詳しい機能が不明だったFhit遺伝子が、腸管や肝臓など様々な臓器において腫瘍の発生を抑制する機能を有することを示しました。

Kawada K., Hosogi H., Sonoshita M., Sakashita H., Manabe T., Shimahara Y., Sakai Y., Takabayashi A., Oshima M. & Taketo M.M. (2007). Chemokine receptor CXCR3 promotes colon cancer metastasis to lymph nodes. Oncogene 26:4679-4688. [PubMed​]

 ケモカイン受容体CXCR3がリンパ節への大腸がんの転移に重要な役割を担っていることを証明しました。

Sonoshita M., Aoki M., Fuwa H., Aoki K., Hosogi H., Sakai Y., Hashida H., Takabayashi A., Sasaki M., Robine S., Itoh K., Yoshioka K., Kakizaki F., Kitamura T., Oshima M. & Taketo M.M. (2011). Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling. Cancer Cell 19:125-137. [PubMed​]

 Aes遺伝子を、大腸がんで初めての転移抑制遺伝子として同定しました。AesはNotchシグナル伝達を抑制することでがん細胞の運動能を抑制していました。同号のFeatured Articleとして取り上げられ、解説記事が併載されました。また、ScienceEditors’ ChoiceFaculty of 1000にも取り上げられました。国内でも、日本経済新聞や報道ステーション、読売新聞、朝日新聞、毎日新聞、京都新聞、共同通信で報道されました。

Sonoshita M., Itatani Y., Kakizaki F., Sakimura K., Terashima T., Katsuyama Y., Sakai Y. & Taketo M.M. (2015). Promotion of colorectal cancer invasion and metastasis through activation of NOTCH-DAB1-ABL-RHOGEF protein TRIO. Cancer Discov 5:198-211. [PubMed​]

 Notchシグナル伝達がABLキナーゼのアダプターであるDab1の発現を促進してABLを活性化すること、ABLがRhoGEFタンパクTRIOをリン酸化してTRIO(pY2681)を生み出してRhoを活性化し、大腸腫瘍細胞の運動能を上昇させて細胞をがん化させることを発見しました。また、大腸がん組織でTRIO(pY2681)が陽性の患者は陰性の患者に比べて予後が悪いことを見出し、TRIO(pY2681)が予後マーカーとして患者の層別化に役立つ可能性があることを示しました。同号にPreviewが掲載されました。また、産経新聞、朝日新聞、京都新聞、日経新聞、中日新聞、共同通信で報道されました。

Itatani Y., Sonoshita M., Kakizaki F., Okawa K., Stifani S., Itoh H., Sakai Y. & Taketo M.M. (2016). Characterization of Aes nuclear foci in colorectal cancer cells. J Biochem 159:133-140. [PubMed​]

 Aesが熱ショックタンパクHSC70の活性により新規の核内構造体を形成することで、大腸がん細胞内でNotchシグナルの転写活性を抑制することを見出しました。

Kakizaki F., Sonoshita M., Miyoshi H., Itatani Y., Ito S., Kawada K., Sakai Y. & Taketo M.M. (2016). Expression of metastasis suppressor gene AES driven by a YY element in a CpG island promoter and transcription factor YY2. Cancer Sci 107:1622-1631. [PubMed​]

 転写因子YY2がAes遺伝子のプロモーター領域のCpGアイランドに結合することでAesの発現を維持し、大腸がんの発生を抑制していることを見出しました。

Okada Y., Sonoshita M., Kakizaki F., Aoyama N., Itatani Y., Uegaki M., Sakamoto H., Kobayashi T., Inoue T., Kamba T., Suzuki A., Ogawa O. & Taketo M.M. (2017). Amino-terminal enhancer of split gene AES encodes a tumor and metastasis suppressor of prostate cancer. Cancer Sci 108:744-752. [PubMed​]

 Aesが前立腺がんの転移も抑制していることを発見し、Aesが大腸だけでなく他臓器のがんの転移抑制にも重要な役割を果たしていることが示唆されました。

Sonoshita M., S​copton A.P., Ung P.M.U., Murray, M., Silber L., Maldonado A., Real A., Schlessinger A., Cagan R.L. & Dar A.C. (2018). A whole animal platform to advance a clinical kinase inhibitor into new disease space. Nat Chem Biol 14:291-298. [PubMed​]

​ ショウジョウバエ遺伝学、計算機科学、創薬化学を融合し、既存薬の副作用を大きく低下させて効果を大きく向上させる新規創薬手法を開発することに成功しました。ライフサイエンス新着レビューに解説記事を寄稿しました。

 

Aoyama N., Miyoshi H., Miyachi H., Sonoshita M., Okabe M. & Taketo M.M. (2018). Transgenic mice that accept Luciferase- or GFP-expressing syngeneic tumor cells at high efficiencies. Genes Cells 23:580-589. [PubMed​]

​ 生物研究に不可欠のマーカーとなっているGFPやルシフェラーゼですが、これらは免疫が正常なマウスの体内では獲得免疫系によって異物と認識されて排除されてしまうため、これらを発現させたがん細胞を使用して正確な実験を実施することは困難でした。そこで、活性を失わせたGFPやルシフェラーゼをマウス体内で発現させることで、これらを自己タンパクと認識させこの排除反応を抑制することに成功し、がん研究に適したマウスモデルを創出することができました。

Ung PMU*, Sonoshita M*, Scopton AP, Dar AC, Cagan RL, Schlessinger A. (2019). Integrated computational and Drosophila cancer model platform captures previously unappreciated chemicals perturbing a kinase network. PLoS Comput Biol. 15:e1006878. (*equal contribution) [PubMed​]

​ ショウジョウバエ遺伝学によってがんの治療標的となるキナーゼを同定したのち、コンピューターによる仮想スクリーニングによって大規模化合物ライブラリからそれらに結合する可能性のある化合物を抽出、構造を改変して効果を向上させる新規創薬手法を開発することに成功しました。

​ 

総説

Taketo M.M. & Sonoshita M. (2002). Phospholipase A2 and apoptosis. Biochim Biophys Acta 1585:72-76. [PubMed]

アポトーシスにおいてPLA2が果たす役割についてまとめています。

Kawada K., Hasegawa S., Murakami T., Itatani Y., Hosogi H., Sonoshita M., Kitamura T., Fujishita T., Iwamoto M., Matsumoto T., Matsusue R., Hida K., Akiyama G., Okoshi K., Yamada M., Kawamura J., Taketo M.M. & Sakai Y. (2011). Molecular mechanisms of liver metastasis. Int J Clin Oncol 16:464-472. [PubMed]

​大腸がんの肝転移の分子機序についてまとめています。

著書

Sonoshita M. & Cagan R. (2017). Modeling Human Cancers in Drosophila. In: Leslie Pick (ed). Fly Models of Human Diseases. UK Academic Press, p287-310. [PubMed]

​ ショウジョウバエを活用したがん研究の歴史を振り返りました。我々が近年注力しているショウジョウバエを用いた創薬研究についても、これまでの成果をまとめ、今後の展望を議論しています。

特許

蛍光性蛋白質の非蛍光性変異体を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物

武藤誠、園下将大

特願2005-202465    2005年

KINASE INHIBITOR COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF TREATING CANCER

Arvin C. Dar, Ross L. Cagan, Alex P. Scopton, Masahiro Sonoshita

特願29539.0660    2018年

癌の予後を診断する方法

武藤誠、園下将大、坂井義治、河田健二、板谷喜朗

特許6537143 2019年

発表(招待講演)

「AesはNotchシグナルを抑制することで大腸がんの転移を抑制する〜がん転移の予防・治療法確立を目指して〜」若手生命科学シンポジウム2009  2009年8月

「Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch Signaling」第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会合同大会  2010年12月 

「Stimulation of colon cancer metastasis by Notch signaling」第70回日本癌学会学術総会  2011年10月

「AesはNotchシグナルを抑制して大腸がん転移を抑制する」金沢大学がん進展制御研究所セミナー  2012年2月

「大腸がんの悪性化メカニズム」第4回生命科学阿波踊りシンポジウム  2012年8月

「Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of notch signaling」第71回日本癌学会学術総会  2012年9月

「転写因子Rbpjを介したNotchシグナルによる大腸がん転移の促進」第22回日本がん転移学会学術集会  2013年7月

「Stimulation of colon cancer metastasis by Notch signaling」第23回日本がん転移学会学術集会・日本がん転移学会研究奨励賞受賞記念特別講演  2014年7月

「Understanding the mechanisms of colorectal carcinogenesis」山形大学医学部セミナー  2014年7月

「ハエが起こす創薬革命」国立循環器病研究センターセミナー  2016年8月

「A stepwise approach for balancing the polypharmacology of a clinical kinase inhibitor」EMN Collaborative Conference on Drug Discovery  2016年10月

「Understanding colorectal carcinogenesis」第75回日本癌学会学術総会・日本癌学会奨励賞受賞記念特別講演  2016年10月

「ハエが教えてくれる抗がん剤のつくり方」北海道大学遺伝病制御研究所セミナー  2017年7月

「ハエが教えてくれる抗がん剤のつくり方」東京大学薬学部セミナー  2017年10月

「A whole animal platform for anti-cancer drug discovery」第24回京都大学iCeMS国際シンポジウム 2018年9月

「個体モデルが加速するがん創薬研究」第442回東京慈恵会医科大学医学研究の基礎を語り合う集い  2018年9月

A whole animal platform for anti-cancer drug discovery」第77回日本癌学会学術総会  2018年9月

「動物個体を用いた新規創薬基盤」第41回日本分子生物学会年会 2018年11月

「動物を用いた新規創薬基盤」国立長寿医療研究センターセミナー 2019年4月


 

 

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がん制御学分野

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